阿爾茲海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一種嚴重的神經(jīng)退行性疾病，其起病隱匿，病程長，病因復雜，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給患者家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。AD的主要病理特征之一表現(xiàn)為患者腦部出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白（β-Amyloid proteins，Aβ蛋白）的沉積。開發(fā)能特異性靶向Aβ蛋白，特別是AD早期的Aβ蛋白單體和寡聚體的分子影像探針，對于AD的早發(fā)現(xiàn)和早治療，以及抗AD藥物治療效果的早期評估都具有重要意義。
近日，中國科學院上海藥物研究所研究員柳紅課題組與南京大學化學化工學院教授葉德舉課題組合作構(gòu)建了靶向Aβ蛋白的近紅外熒光小分子探針，并應用于轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠腦部Aβ蛋白的實時熒光成像與可視化。該成果以Engineering of donor-acceptor-donor curcumin analogues as near-infrared fluorescent probes for in vivo imaging of amyloid-β species為題發(fā)表在Theranostics上。
近紅外熒光成像由于具有靈敏度高、成像快捷、操作簡便等優(yōu)點，已被廣泛應用于疾病標志物的檢測中。近年來，研究人員也相繼開發(fā)了Aβ蛋白響應的熒光探針用于Aβ蛋白的檢測。但是，目前報道的熒光探針大多還存在熒光發(fā)射波長較短，與Aβ蛋白的結(jié)合動力學過程較慢、親和力較低，以及僅能檢測AD病程較晚期的Aβ蛋白斑塊等不足。因此，發(fā)展具有近紅外熒光發(fā)射波長，對Aβ蛋白單體、寡聚體和聚集體具有快速響應和高親和力的近紅外熒光探針用于活體內(nèi)Aβ蛋白的高靈敏度和高特異性檢測，對AD的早期診斷和療效監(jiān)測具有重要意義。
該工作基于Aβ單體、寡聚體和聚集體的蛋白結(jié)構(gòu)與結(jié)合模式，通過理性設計和官能團替換，設計并合成得到9個具有Donor-Acceptor-Donor（D-A-D）結(jié)構(gòu)的近紅外熒光探針（1-9），可以與Aβ蛋白單體、寡聚體和聚集體高特異性結(jié)合并產(chǎn)生顯著增強的近紅外熒光信號。
該研究中發(fā)現(xiàn)的探針9具有較紅的近紅外熒光發(fā)射波長，較高的熒光量子產(chǎn)率，一方面可提高光對顱骨和頭皮的穿透深度，從而提高探針活體上檢測Aβ蛋白的靈敏度；另一方面可降低探針在活體應用時的給藥劑量，從而減少了高劑量探針對神經(jīng)系統(tǒng)的潛在毒性。此外，探針9因引入具有一定親水性能的羥乙基官能團，改善了探針的理化性質(zhì)，提高了探針的進腦量。同時，探針9表現(xiàn)出快速的結(jié)合動力學過程（< 120 s）、較高的檢測靈敏度和良好的選擇性。該研究進一步利用正置熒光顯微鏡進行腦部微區(qū)實時動態(tài)熒光成像發(fā)現(xiàn)，探針9可快速穿透血腦屏障，進入腦實質(zhì)，并與腦部的Aβ蛋白結(jié)合，產(chǎn)生“激活的”近紅外熒光信號，以此有效區(qū)分轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠與對照野生型小鼠。
探針9可高靈敏度、高特異性地檢測Aβ蛋白單體、寡聚體和聚集體，并在活體上有效區(qū)分6月齡的早期AD模型小鼠與對照野生型小鼠，可用于AD的精確診斷，進而對AD進行早期發(fā)現(xiàn)和干預治療。探針9有望作為一種檢測Aβ蛋白的有效工具，并應用于實時評估抗AD藥物的治療效果。
相關(guān)研究工作得到國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金以及南京大學優(yōu)秀研究項目的資助。
(責任編輯：admin)(來源：中國科學院，原題《上海藥物所構(gòu)建出靶向Aβ蛋白的近紅外熒光小分子探針》） |
